20 éven át metal rock zenész. A Panic együttest otthagyván lépett be a MetallicÁba. Lars Ulrich újsághirdetésére reagálva jelentkezett nála. Az újsághirdetés ugyanis front embert keresett, aki tud gitározni. James Hetfield volt a vetélytársa. Alapító tag ként vehetjük számba, de nem ő kapta meg végül a frontemberi rangot, csak egy számban hallható énekhangja. A front gitáros címet tudta csak megszerezni. Két évig játszott a MetallicÁnál, miután 1983-ban alkoholizmusa miatt kidobták. Ezután a Megadeth nevű heavy metal együttest hozta létre Los Angelesben. 88-ban a Sanctuary együttes Refuge Denied c. albumán jelent meg a neve mint ko-producer. 2002 januárjában a bal karja megsebesült, így már nem tudott játszani gitárján. Ezen év áprilisában a Megadeth felbomlott. Később Mustaine fizikai terápiákon ment keresztül, és producerként kezdett el működni, valamint tehetségkutatásokat végzett. Mire bal karja teljesen felépült a Megadeth újramixelt változatban ismét betört az él irányába.